抗新冠肺炎药物试验层出不穷，瑞德西韦会否纳入带量采购？

【编者按】一般在成千上万个化学单体药物筛选中也许只有极少数最后能成为有效的治疗药物，实验室的抑制病毒结果不代表临床的疗效。一个药物的成功需要经过Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验以及上市后的真实世界研究，通过安全性、有效性和经济性的检验（ECHO模式）。尽管目前还没有任何药物的抗2019-nCoV药物经济学评价研究报告，但笔者希望通过本文的研讨，提出抗新冠病毒肺炎的药物经济学评价方法，作为抛砖引玉，将来能对多种抗2019-nCoV的治疗药物进行药物经济学评价的比较研究。

本文发于医药经济报，作者为胡善联；供行业人士参考。

自2019-nCoV引起的新型冠状病毒肺炎以来，国内外都在积极探索药物治疗这一棘手问题。2020年1月新英格兰杂志刊登了以Holshue领衔的24位华盛顿2019-nCoV病例调查组成员联名发表的“2019年美国首例新冠病毒病例”论文，采用瑞德西韦（Remdesivir，RDV）对一例患者出现临床症状恶化时进行同情治疗（compassionate use），这篇系治愈个案的临床报告。尽管它的循证医学证据级别不高，但已引起了全球的关注。

国内有中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院联合研究，通过实验室药物筛选发现瑞德西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV），两种药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，但其在人体上的作用还有待临床验证。为此，进行了对该治疗方法的中国发明专利登记。

李兰娟院士团队在实验室细胞实验中已证实阿比多尔（Arbidole）和达芦那韦（Darunavir）能有效抑制2019-nCoV复制的作用。前者是一种治疗抗甲型和抗乙型流感病毒引起上呼吸道感染的药物，后者则是用于治疗HIV感染的抗逆转录酶RNA病毒类的药物，在临床上使用的商品名分别为玛诺苏和普泽力（达芦那韦/考比司他）。

虽然在临床已经使用，但对新冠病毒肺炎是否具有效果，还有待于临床试验和观察。此外，还有双黄连口服液等一些中成药在抗击疫情的对症疗法上也已被广泛应用。国内现注册“新型冠状病毒”的临床试验已有30多个，希望能从中获得几个有效临床试验的结果。

众所周知，一般在成千上万个化学单体药物筛选中也许只有极少数最后能成为有效的治疗药物，实验室的抑制病毒结果不代表临床的疗效。一个药物的成功需要经过Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验以及上市后的真实世界研究，通过安全性、有效性和经济性的检验（ECHO模式）。尽管目前还没有任何药物的抗2019-nCoV药物经济学评价研究报告，但笔者希望通过本文的研讨，提出抗新冠病毒肺炎的药物经济学评价方法，作为抛砖引玉，将来能对多种抗2019-nCoV的治疗药物进行药物经济学评价的比较研究。

药物经济学评价要以临床试验为基础

新冠病毒肺炎的临床表现可以卫健委发布的《新冠病毒肺炎指南第五版》为依据。主要表现为发热、咳嗽、肺部X光或CT检查双侧肺部呈磨玻璃样肺炎影像。需要对患者测定血压、每分钟心率、呼吸次数，重症患者需要监测氧饱和度和动脉血氧饱和度。患病48小时内从口腔或鼻咽部拭子、血液中用rRT-PCR试验快速检测核酸（NAAT)。患者还可表现呕吐、腹泻、胸痛、呼吸短促困难、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征；心脏损害、死亡等危象。用瑞德西韦治疗48小时后，体温恢复正常，但仍伴有咳嗽。治愈标准为两次核酸检查为阴性后可以出院。也不排除CT胸片检查确定肺炎影像的改善情况。

可见，这些临床症状表现可以作为药物经济学评价的客观治疗效果指标。　

做好临床随机对照试验设计

瑞德西韦属于核苷酸类似物，是RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成抗病毒。该药原本是针对埃博拉病毒研发，目前已在国外完成了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。这里引用吉利德公司提供的有关瑞德西韦的临床试验设计方案。瑞德西韦曾用于治疗非洲埃博拉病毒，该药虽有对病毒的抑制作用，但治疗后并没有降低病死率，其效果不如其他干扰素产品，但通过175例临床试验，证明其是安全的。这也是为什么国家药品监督局快速批准瑞德西韦在我国开展Ⅲ期临床随机对照双盲试验的原因，以期尽早确定是否对2019-nCoV引起的肺炎具有临床疗效。

北京中日友好医院等多中心开展此项研究，从原来的270名轻型和中度型新冠肺炎病人随机分别分成试验和对照两组，已扩大到首批拟入组病例共计轻中重症患者761例。对照组则采用平常的传统支持疗法。瑞德西韦每支100mg，首日静脉滴注200mg, 以后每天100mg维持，连续9天。整个疗程为10天，总剂量1100mg，患者是知情同意的。入组的病例有选择标准和排除标准。　　　　

药物经济学研究应收集的主要参数

药物经济学研究中主要的参数是成本和效果。鉴于这次全民抗疫，间接的社会成本是巨大的。因此，在2019-nCoV肺炎药物经济学评价中应以测定直接医疗成本为主。效果也以直接的临床效果为主。在收治的住院病人中很多医疗成本是国家财政补贴的，因此属于沉没成本。可以按照类似级别医疗机构的普通病房或ICU病房收费标准计算。瑞德西韦目前尚未上市和定价，只能用敏感度分析的方法来对药价给出一个区间分析。

至于效果，可以用中间指标或终期指标来评价。如发热天数（率）、咳嗽天数（率）、有无急性呼吸窘迫综合征发生、一般氧疗、高流量吸氧/无创通气、有创机械通气时间（天数，率）、取消吸氧后氧饱和度能维持在94%以上的天数，乳酸脱氢酶（LDH）和肌钙蛋白值及炎症因子筛查结果，肺部CT随访结果，转ICU病房的发生率、记录药品治疗后发生的各类副反应等。终期指标则可用两次血液或咽拭核酸检测阴性的时间作为出院和痊愈标准、以及病死率等。

笔者曾对治疗流行性感冒的“达菲”进行过药物经济学的评价研究，当时计算效用值是采用0.50，由于流感的病程较短，即使目前的新冠病毒引起的肺炎，痊愈者的平均住院时间也只有9天。因此，可用QALD（quality adjusted life day）来计算瑞德西韦的成本效用分析。　　

未来药品研究和医疗保障的方向

如果最终阿比多尔和达芦那韦这类抗病毒的药物通过临床试验证明有治疗2019-nCoV 效果的话，这些药物已在医疗保险药品报销的目录中，只需要扩大适应证即可。

如果最终瑞德西韦通过临床试验证实是有治疗2019-nCoV 效果的话，则可考虑以下几种情况。

1.实行强制仿制（compulsory licensing）。

中国的这次2019-nCoV的爆发流行，已属于国际关注的应急公共卫生事件（PHEIC）。截至2月7日确认人数已超过3万人，死亡人数超过600人，波及25个国家。在这样危及全球安全的情况下，即使瑞德西韦有专利的保护，也完全有条件可以进行强制仿制。中国的医药产业有能力、也有技术在短期内进行瑞德西韦的化学合成，提供国内应急的需要。

2.通过价格谈判纳入医疗保险药品报销目录。

据笔者了解，吉利德公司正在采取多种措施加快生产进度，增加供应。鉴于瑞德西韦具有专利，且目前还没有市价。通过Ⅲ期临床试验确实有效，国家医疗保障局可在国内药企提供生产成本的参比基础上，通过价格谈判，与吉利德公司取得共识，能在当前全球公共卫生应急事件的大环境下，以一个合理的价格进行带量采购，保证在短期内供应瑞德西韦的需要数量。