疫情风暴下的“老药新用”：磷酸氯喹、阿比多尔被纳入诊疗方案

【编者按】相较于第五版诊疗方案，第六版改变最显著的地方一则在于取消了此前“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法”的提法，二是在抗病毒药物中明确增加了两款药物，分别为磷酸氯喹和阿比多尔。更强的可及性、更清晰的作用机理以及更明确可控的不良反应，或许是这类药物渐受青睐的原因。

本文发于E药经理人，作者为章艺枫、芦超；供行业人士参考。

2月19日，国家卫生健康委医政医管局在官方网站发布《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知》。通知称，为进一步做好新型冠状病毒肺炎病例诊断和医疗救治工作，卫健委组织专家，在对前期医疗救治工作进行分析、研判、总结的基础上，对诊疗方案进行修订，并形成了新版方案。

自1月21日首版诊疗方案公布至今，不足一个月的时间里已经先后更新了六版诊疗方案，每次更新都会涉及到不少关键信息的更替。而此次发布的第六版相较于11天以前的第五版，最显著的改变，一是取消了此前“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法”的提法，二是在抗病毒药物中明确增加了两款药物，分别为磷酸氯喹和阿比多尔。

值得注意的是，这两款药物均为上市已多年的药物。一来在国内已有企业生产，相较于一系列在研的新药来说，可及性明显要高不少；二来作用机理清晰、副作用也已研究透彻，安全性上更有保证。此前李兰娟院士团队发布研究成果时，也曾呼吁将阿比多尔列入新版诊疗方案，而在多次新闻发布会召开时，官方实际上也多次提及“老药新用”这一研发理念，可以看到，疫情仍在蔓延的紧张态势下，相较于“远水难救近火”的各类在研新药，可及性更高的一批老药，或许正在成为当前缓解疫情的优解答案。

“老药新用”渐受重视

毫无疑问的是，疫情当下最受医疗前线关注的，大体上只有两个问题：一是如何避免疾病的进一步扩散，以免影响到更多的人群；二则是如何用更合理的、科学的药物或是治疗方式，解决已经感染疾病人群的救治问题。而寻找到临床上能够使用的“特效药”，则更是为社会所密集关注，各方也都在进行积极的努力。

一个数据可以用来证明：国家科技部生物中心主任张新民2月15日在国务院联防联控机制就药物研发和科研攻关最新进展情况举行的发布会中透露，当前国家已经组织了全国优秀的科研团队，利用计算机模拟筛选、体外酶活性测试等方法对七万多个药品或化合物进行筛选，遴选出五千个可能有效的候选药物，在普通冠状病毒感染的细胞水平上进行初筛，之后选定了100个左右的药物在体内开展新型冠状病毒的活性实验。

这100个左右的药物，当然包括一批当前尚在临床阶段的用药，例如备受关注的瑞德西韦。作为一种原本用于抗击埃博拉病毒感染的药物，瑞德西韦目前在国外的临床试验尚未全部完成，而在疫情之下该药在我国开展了体外试验显示对于新冠病毒有较好的抑制作用和安全性，该药也在美国实现了对一位患者的成功治疗。张新民透露，目前该药已在武汉推动在十余家医疗机构开展临床研究，入组重症患者168例，轻型、普通型患者17例。

而类似的案例还有不少，一批国产的各种机理的在研药品目前也正在积极的进行各类临床试验，例如舒泰神此前便公布了其单抗产品已获得伦理批准将进行临床试验的消息，创新药企歌礼制药也表示已收到相关医疗机构和研究人员申请使用该公司研发的ASC09复方片和利托那韦（Ritonavir）开展新型冠状病毒（2019-nCoV）感染患者临床试验的消息。

毫无疑问的是，这些临床试验的推进对于未来新冠肺炎疾病的治疗将起到积极的意义，但同时值得注意的一点是，在紧张的疫情仍在蔓延的当下，这些临床试验真正公布权威的临床试验数据可能还为时尚早，而从公布临床结果到最终产品能够应用在疫情的防控上，中间需要经历的时间还有很长。这些都是必须正视的客观问题，“远水难救近火”的尴尬境地仍然存在。

重点在于疗效明确、安全性可控

在这种情况下，充分发挥已上市“老药”的作用，显然具有很强的现实意义。而磷酸氯喹和阿比多尔，则都属于典型的“老药新用”。

公开资料显示，氯喹属于喹诺酮类抗感染药物，于1934年首次被发现，二战期间开始广泛用于疟疾的治疗，后由于抗氯喹耐药性疟原虫菌株的不断出现，氯喹逐渐从抗疟疾治疗和预防中排除，现在主要用于红斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫相关疾病。而此次磷酸氯喹在新冠肺炎中治疗的疗效则经过了临床上的一定验证，2月15日由科技部、卫健委、药监局等单位在北京组织召开了一次视频专家会，钟南山院士担任专家组组长，经若干位药物研发和临床专家共同研判磷酸氯喹对于新冠肺炎的疗效，认为“该药是一个上市多年的老药，用于广泛人群治疗的安全性是可控的。”

而阿比多尔近日来也颇受外界关注。公开资料显示，阿比多尔是前苏联药物化学研究中心研制的非核苷类广谱抗病毒药物，于1993年在俄罗斯首次上市。2006年，阿比多尔在中国获准上市，用于治疗甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。而在武汉疫情爆发后，阿比多尔已经开始大量在临床使用，并出现在有关新型冠状病毒肺炎的“指南”与“处置策略”抗病毒药的分类当中。

例如华中科技大学同济医院专家组制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗快速指南》，详细地介绍了新型冠状病毒肺炎的诊断标准、药品应用等事项。其中盐酸阿比多尔作为一种广谱抗呼吸道病毒药物，在这本指南中被入选为经验性抗微生物治疗药品。此外，《武汉协和医院和北京朝阳医院发热门诊当前处置共识建议》也指出，若前期用了奥司他韦和拜复乐，病情仍然进展恶化，盐酸阿比多尔配合其他药物一起使用可抗感染。武汉疫区之外，上海市、重庆市、山西省等地卫生健康委员会等也将盐酸阿比多尔列入新冠肺炎防控首批药品储备清单。

而另一方面则在于临床中一些治愈患者在接受诊疗时曾经使用过阿比多尔的经历给了更多人以“信心”，尤其是当这些声音出自医生之口。武汉协和医院急诊科主任张劲农此前曾被感染后又治愈，其在接受央视《今日关注》采访时便提及阿比多尔对于新冠肺炎治疗“确实有点效果”，但其同时也表示，目前“临床科研的角度上不能肯定一定有效。”

但总而言之，需求端迅速传达至供给端，为数不多的几家生产阿比多尔的企业开始快速行动起来。公开报道显示，有阿比多尔分散片剂型的先声药业从1月20日起便开始不间断加班生产阿比多尔分散片，生产线上员工“两班倒”，截至2月4日，海南先声药业已经生产16万盒约200万片阿比多尔分散片，第一时间发送至武汉各大医院。同时也向北京、上海、广州、浙江、山东等27个省市区共计300家医院发出了盐酸阿比多尔分散片。

企业已迅速行动

尽管将磷酸氯喹、阿比多尔等药纳入卫健委公布的诊疗标准是刚刚才发生的事情，但事实上，临床上的需求体现出来的远早于此，而各家相关企业也已经陆续行动起来。

以磷酸氯喹为例，中国医药工业信息中心数据显示，目前共35家企业拥有相关批准文号，包括上海信谊天平药业、四川升和药业、重庆西南制药二厂等，其中原料药4个，制剂31个，涉及上市公司包括精华制药、石药集团、昆药集团、众生药业、金陵药业、上海医药等。

在此次疫情中，2月3日之前工信部就对部分具有磷酸氯喹及其原料药生产资质的企业发出通知，要求尽快恢复生产，并将该药纳入中央药品储备名单内。广药集团日前表示，其控股子公司广州白云山光华制药已经完成首批50万片磷酸氯喹片的生产，第二批约50万片正在生产。而在此之前，广药集团已经在巴基斯坦采购了20多万粒磷酸氯喹片作为广东省和广州市的防控物资进行了储备并供临床试验使用。

而阿比多尔目前在国内则仅有五家生产企业，分别为先声药业、石药欧意、江苏吴中医药、江苏涟水制药、石家庄四药。E药经理人了解到，目前各家基本都加足码力，将产能放至最大。石药集团官微发布的消息显示，1月中旬以来，石药集团一直连续加班生产，为一线输送药品及紧急物资。截至2月6日，已累计为医护人员捐赠6万盒盐酸阿比多尔片。江苏涟水制药则从1月21日起，取消放假，全员上岗，紧急调配药品。截止1月23日上午10时，通过邮政快寄方式第一时间完成了全国各地供货盐酸阿比多尔颗粒45万盒的发货任务。除此之外，盐酸阿比朵尔的原料药生产企业石家庄中硕制药也提早复工，自1月24日开始24小时两班倒不间断生产，争分夺秒为疫情防控提供相关物资保障。

但另一方面值得注意的是，在强大的供货需求下，相关药物的原料药供应可能是必须注意的事情。据了解，此前阿比多尔已经开始出现因为原料药供应不足而导致的产量跟不上的情况，有企业对E药经理人表示，自2月5日起，公司便因为原料问题而停止投料生产。

对于此，也已经有企业积极的同CDE进行沟通，沟通的目的在于询问是否能够在此情况下“特事特办”，紧急从境外调取符合资质的原料药，以优先满足临床上的生产。

但按照法规来说，这一申请无疑是有难度的。其一，根据当前原料药审批的相关规定，进口原料药进入国内市场需要与国内的供应商进行关联审评，之后还需提交6个月的稳定性试验数据，再整理所有的相关材料进行申报。“这个周期少则大半年，多则一年。”其二，尽管临床上有一定的需求，但阿比多尔毕竟还并未被正式纳入卫健委官方所发布的针对新冠肺炎的诊疗指南范围中。

除此之外，相关风险可控性也还需要进一步的证明。从监管部门的角度来说，一个原料药如果没有在中国的平台进行过备案、技术材料没有经过仔细的审核，那么简单的通过一个质量放行是不能够全面、深入反映这个原料药的所有技术指标以及可能会产生的不良反应的。这也是原料药审评审批一向严格的原因所在。

根据国家药监局官网显示，阿比多尔原料药仅有石家庄中硕制药和吴中医药两家企业在生产，制剂也仅有先声药业、吴中医药、石药欧意、石四药、涟水制药五家企业生产。

但企业与监管部门的沟通仍然取得了积极的进展。一方面，民间防疫需求确实在不断增加，与此同时多家阿比多尔相关生产企业陆续出现了原料药供应告急的情况，也纷纷向CDE提交了进口原料药的审批需求。据了解，目前已有企业接收到了来自监管部门的反馈，称将会统筹考虑阿比多尔原料药供应问题。

事实上，这也得益于此次疫情爆发之下所体现出的当前中国药品监管思路的改进以及科学性。不管是检测方式中试剂盒的快速审评，还是一些在研药物如瑞德西韦在中国临床的快速展开，能够看出当前情况下国内疫情相关药物、器械的审评审批都是事急从权，特事特办，在最大可能上提高速度，保障一线的使用。但与此同时，对于科学性的要求却并未因为速度而有所降低，不管是临床上的使用药企，还是对于具体药物纳入指南，都显示出了更严谨的态度。