当AI遇到癌症疗法，“癌症=感冒”不是梦！

【编者按】人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潜力影响癌症疗法的多个方面，包括药物的发现、临床开发，以及最终的临床应用，从机器学习到神经网络的AI平台能够加速药物发现，捕捉生物标记物使患者与临床试验准确匹配，还可以仅适用单个患者的数据真正地个性化癌症疗法。这些进展表明，人工智能改变实践的癌症治疗可能即将实现。

本文发于新康界，作者为百子湾吴彦祖；供行业人士参考。

AI多方面改善肿瘤疗法

人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潜力影响癌症疗法的多个方面，包括药物的发现、临床开发，以及最终的临床应用(图表1)。目前，这些过程既昂贵又耗时漫长(平均约20亿美元，10年)，而且因为常规有限样本随机对照试验的局限性，对更广泛患者的治疗结果常有偏差。从机器学习到神经网络的AI平台能够加速药物发现，捕捉生物标记物使患者与临床试验准确匹配，还可以仅适用单个患者的数据真正地个性化癌症疗法。这些进展表明，人工智能改变实践的癌症治疗可能即将实现。

图表1. AI改善癌症疗法的多个方面

来源：《Science》，中康产业资本研究中心

AI辅助大规模筛选试验

AI在加速药物发现方面已经取得进展，并且已经成功使用基因组学和化学数据预测药物行为，而不是大规模的筛选试验(比如高通量筛选，HTS)，这可能会加速药物重定位(即老药新用)。强化学习，即使用奖惩来训练算法以获得预期的药物结构。Insilico Medicine、药明康德、以及多伦多大学的科学家们仅用21天就成功设计了一个新化合物，而传统时间线则为1年。随后观察到的药代动力学(PK)特性提示药物暴露和疗效阈值均能达到，支持深入评估先导化合物。(图表2) 在该研究中，生成式张量强化学习(GENTRL)平台使用靶向酪氨酸激酶DDR1(盘状结构域受体1)的化学结构数据集进行训练，该靶点涉及多种癌症的进展。计算机模拟预测先导化合物和受体结合，目的为最小化靶向其他酪氨酸激酶并增强DDR1靶向性。虽然还需要额外的化合物优化，但这是迈向AI加速癌症药物发现的重要一步。

图表2. GENTRL模型设计，工作流和小分子苗头化合物

a. GENTRL分子设计总的工作流与时间线；b. 已知的DDR1激酶抑制剂与生成的代表性结构；c. 生成的对人类DDR1激酶抑制剂活性最强的化合物

来源：A. Zhavoronkov et al., Nat. Biotechnol. 37, 1038(2019)；中康产业资本研究中心

AI增强组合疗法的发现

AI增强药物发现代表了过程管线中需要优化癌症疗法的一个阶段。在传统的药物开发中，已批准药物和在研化合物经常在临床前和临床中联合递送以针对多个药物靶点，改善治疗效果。随后的剂量递增临床研究识别达到药物协同作用的剂量，即药物组合比单用效果更佳。不幸的是，如脱靶效应之类的问题会因不可预见的毒性而排除药物批准。此外，设计良好的化合物在非最优剂量下给药可能会限制效果。因此，优化后的组合疗法设计同时识别用于组合的最佳药物、针对正确靶点的最佳剂量，同时最小化毒性。对于每个药物测试在多个剂量下所有可能的药物组合是几乎不可能的。然而，AI能够通过大幅度减少解析药物和剂量参数所需的试验数量克服这个挑战，从而优化组合疗法开发。

达到药物协同作用是设计组合疗法改善效果的传统研究方式的关键目标。然而，患者对于组合疗法的反应是高度差异的。计算模型显示有效的组合疗法可不需药物加和性或协同作用即可实现，独立作用具有良好疗效的药物的组合可以比协同作用驱动的组合更能改善治疗结果。使用来自招募大量不同癌种患者的临床试验的数据进行肿瘤生长动力学建模并预测药物敏感性，证明最大化独立药物效果是治疗反应的主要决定因素。

AI将在设计不依赖基于协同作用建模的药物组合，或者预测不同药物靶点和通路的协同作用中发挥关键作用。这可能会显著增加可用于治疗的药物池，并且识别表现优于标准治疗的未预料到的药物组合。当每个候选药物的剂量也被考虑时，可能的药物和剂量组合对于全面验证过于宽泛了。然而，AI能迅速解决大量药物和剂量参数空间。例如，二次表型优化平台(QPOP)使用抛物线代表的二次关系来直观地关联一组输入（如药物和剂量）与优化的输出（如最小毒性的临床前肿瘤减小）。这种关联显著地减少识别优化组合疗法设计的药物和剂量所需要的试验和数据数量。此外，QPOP对于疾病机理、药物靶点和药物协同作用是不可知的。

QPOP平台评价了治疗多发性骨髓瘤(MM)的14种化疗药物和组合疗法。结论的药物组合是出乎意料且不自然地被QPOP识别的地西他滨和丝裂霉素C组合，与标准护理的药物组合相比显著改善了多发性小鼠骨髓瘤模型的结果。重要的是，不论地西他滨还是丝裂霉素C单药疗法都不能独自介导效果，但是它们的共同给药优化地且协同地减少了肿瘤负荷。扩大QPOP用于建立靶向疗法和免疫疗法的组合将会是迈向超越化疗的治疗策略的重要下一步。

AI用于适应性疗法

当肿瘤药物进入临床验证，它们的监管批准率被报道低至3.4%。在临床试验设计中的新近进步是使用生物标记物，如基因组改变，因为它们有潜力作为治疗反应预测指标，来对患者招募分层。在研究招募中包含生物标记物相比传统分层信息，如病理或对先前治疗的反应，已改善了患者结果。结合患者生物标记物数据和电子健康档案(EHRs)用于AI分析也许可以进一步影响试验结果。在SYNERGY-AI研究(NCT03452774)中，实验医生队伍能提供远程治疗指导和诊断输入的虚拟肿瘤板，以及EHRs可将肿瘤患者与适当的临床试验配对。EHRs勾勒的多个疾病因素将与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)关联来评估试验匹配平台的效果。虽然多种类型的数据可能对分层有用，AI最终将需要人群规模和个体化数据来确保患者对于所接受的疗法，包括AI设计的疗法，有较高的响应可能性。

AI对于癌症疗法怎样给药也起到关键性作用。最大耐受剂量(MTD)可消灭对药物敏感的肿瘤细胞，但是耐药细胞最终会导致治疗失败。针对这个挑战探索了博弈论，用剂量减少算法与肿瘤竞争，以防止耐药细胞数量超出药物敏感细胞。这被称为适应性疗法(adaptive therapy)，并且通过维持肿瘤中敏感细胞的阈值以对抗耐药细胞的增殖，可能会延长治疗效果。适应性疗法近期被用来修改用于治疗小鼠乳腺癌模型的紫杉醇剂量。在观察到肿瘤尺寸减小后，一种适应性疗法算法(AT-1)反复减少紫杉醇剂量。AT-1被与一种在观察到肿瘤减小后停止给药的固定剂量算法(AT-2)和高剂量标准疗法相比较。与AT-2和标准疗法相比，AT-1算法改善了肿瘤控制和生存，证明博弈论驱动剂量相比已建立的高剂量疗法能够改善治疗结构(图表3)。

图表3. 应用于MCF7临床前模型的不同治疗的MRI(核磁共振影像)体积数据

ST：标准疗法(紫杉醇，20mg/kg，腹腔内，每周2次，共2.5周)；AT：由算法决定的不同剂量；Ctrl：对照组。

数据：P. M. Enriquez-Navas et al., Sci. Transl. Med. 8, 327ra24(2016)，中康产业资本研究中心

适应性疗法(图表4)被转化用于一项针对接受阿比特龙激素疗法的前列腺癌患者的预备试验。适应性疗法队列平均接受47%标准阿比特龙剂量，还有3名患者接受低于25%传统剂量。在报告的时间，11名适应性疗法参与者中有1名出现肿瘤进展。这指示在这个队列中，使用生物标记物前列腺特异性抗原(PSA)和放射性成像估计中位进展时间不少于27个月，优于使用连续阿比特龙疗法的11.1个月(PSA)和16.5个月(放射影像)。为最大化这个平台的获益，将可能需要使用根据每位患者对疗法的反应的个性化适应性疗法，而不是基于人群的剂量调整规则。

图表4. 适应性疗法中设计的进化动力学示意

来源：J. Zhang et al., Nat. Commun. 8, 1816(2017)，中康产业资本研究中心

AI用于个性化疗法

为进一步个性化用AI给药的患者特异组合疗法，一个神经网络衍生平台CURATE.AI利用二阶代数算法，动态关联最佳肿瘤减小的剂量和在任何治疗时间点的安全性，仅使用单个患者的数据即可调整多药剂量。在一名接受恩杂鲁胺激素疗法和一款在研含溴域和额外终端域(BET)抑制剂的患者中，诸如医生指导剂量变化和相应的PSA量的数据被用于推荐减少50%的BET抑制剂剂量来增加疗效。随后两种药的动态剂量产生了持久的响应，并经CT影像确认停止了肿瘤进展。该研究成功地使用AI来调整经验疗法剂量，证明与固定和高剂量化疗相比，剂量指导不需要大数据和复杂的基因组信息，即显著增强了治疗效果。未来研究将需要评估这个平台是否能够用额外种类的疾病标记物来实施。而且，因为这个平台的个体化性质，还需要在较大的患者队列中进一步评估。因此，该平台正在一项涉及大量血液恶性肿瘤患者的临床试验中测试(NCT03759093)。

图表5. 人工智能平台CURATE.AI指导剂量示意

来源：A. J. Pantuck et al., Adv. Ther. 1, 1800104 (2018)；中康产业资本研究中心

结语

AI代表了通向下一个癌症疗法前沿的途径，将超量的不同类型的数据整合成可操作的治疗。其部署的障碍之一是其在癌症治疗工作流程的狭窄段的孤立使用。例如，AI优化的化合物与其他疗法非最优组合或剂量不对不太可能实质性地改善患者结果。克服肿瘤的挑战将要求在发现、开发和使用全流程无缝实施AI。潜在的下游应用包括通过整合多种治疗策略的定制方案，增加个性化护理的解决。例如，维持稳定的肿瘤尺寸控制的AI优化放疗剂量，能潜在地与其他AI驱动的药物应用相结合。最终，将AI全面适用到临床肿瘤实践可以改善药物可及性并减少健康护理成本。随着AI不断被验证和广泛实践的路径被确定，它重定义癌症疗法临床标准的潜力正在变得愈加明显。AI加持下的癌症疗法，将如虎添翼，使人类走上彻底征服癌症的快车道，将来“癌症=感冒”不是梦！