继PD-1、CAR-T后的下一类划时代药物，双特异性抗体赛道如何

【编者按】近年来，PD-1、CAR-T细胞疗法均有多个产品进入市场，给癌症患者带来了新的希望。而在免疫肿瘤治疗领域，双特异性抗体同样值得关注。

本文发自新康界，作者为沐沐；供行业人士参考。

近年来，PD-1、CAR-T细胞疗法均有多个产品进入市场，给癌症患者带来了新的希望。而在免疫肿瘤治疗领域，双特异性抗体同样值得关注。

双特异性抗体（BsAb）又称双功能抗体（简称“双抗”），由两个不同的结合结构域组成，能够结合两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位发挥其作用。与传统的单克隆抗体相比，双抗的优势在于可以将效应细胞直接靶向肿瘤细胞，增强其细胞毒性；同时识别两种分子，提高抗体的选择性和功能性亲和力。

通俗的说，双抗（“AB”形式）可以解决一些单抗联用（“A+B”形式）无法解决的问题，比如T cell recruitment。另外，从开发和临床试验成本上看，在有好设计及好平台的前提下，双抗的生产成本也低于单抗联用的成本。

01 全球双抗药物研究情况：安进和罗氏有望成为双抗领域的领军者

双特异性抗体是抗体药物领域较新的一个概念，被视为治疗肿瘤的第二代抗体疗法。实际上，关于双抗的研究最早可追溯到1960年，彼时就有科学家提出了双抗的概念。而随着研究者在该领域不断深入探索，人们制备及设计出了不同结构的双抗分子，双抗也逐渐从概念走向了临床试验。到2009年，欧盟批准上市全球第一款双抗药物，双抗走出实验室进入市场。虽说该药在市场上的反响较为“凄惨”，但从药物研发角度看其仍具有里程碑意义（下文商业化会着重介绍该药）。

到现在，双抗药物的研发已经进入快速发展期。据不完全统计，全球处于临床阶段的双抗药物研发数量超100个。另据一篇发表在Nature Reviews Drug Discovery上的双抗综述中的数据显示，近十年来每年新开的双抗临床试验数量也在逐年增长。自2014年之后，双抗药物进入了高速发展时期。

图表1：双抗药物历年新开临床试验数量统计

来源：Nature Reviews Drug Discovery，中康产业资本研究中心

从适应症来看，全球在研的双抗药物有8成以上布局的是肿瘤领域，其次是血液疾病、自身免疫疾病等。从研发进展来看，这些候选的双抗药物同样有近8成处于临床I期。以辉瑞、罗氏、强生、诺华等17家排名靠前的大型MNC药企的在研肿瘤管线为例，这17家药企临床II期、III期双抗类项目极少，而临床I期双抗类药物占比达到了25%。由此可见未来双抗药物的重要地位。待到这些候选品种“瓜熟蒂落”，全球双抗市场想必又是一番激烈的角逐。

图表2：辉瑞、罗氏、强生、诺华等17家跨国药企肿瘤在研管线各临床研究阶段的药物分子分型情况

来源：西南证券，中康产业资本研究中心

大型跨国药企仍然是双抗药物研发的中坚力量，同样，其也走在研发的最前端。其中，安进、罗氏在此的布局最多，进入临床阶段的产品分别有16个及13个。此外，强生、阿斯利康等也均入局了双抗药物。当然，双抗领域也有一些积极的中小型玩家，如Genmab、MacroGenics等生物制药/技术公司。

图表3：国外双抗市场主要玩家的在研双抗药物数量

来源：医药魔方，中康产业资本研究中心

近年来，安进与罗氏的重磅品种陆续到期或已过期，而从其临床候选品种来看，两者均选择在临床I期广泛布局双抗类药物，可见其对双抗发展潜力的肯定。实际上，两者早已经先他人一步入局双抗：各有一款双抗上市药物，罗氏更是尝到了双抗药物的“甜头”；目前各有一款处于临床III期的双抗药物（安进BLINCYTO、罗氏RG7716）。不同的是，安进布局的基本都是肿瘤领域，且靶点高度集中在CD3；而罗氏除了布局肿瘤领域外，选择优先探索个别非肿瘤领域疾病，这可能是其首个上市的双抗药物给予的信心。从靶点来看，罗氏布局的靶点较为丰富，双抗药物除了较多的靶向CD3外，其还布局了PD-1、VEGFA等其他靶点。

图表4：罗氏及安进部分双抗在研药物

来源：罗氏、安进官网，中康产业资本研究中心

值得一提的是，罗氏目前处于临床III期的双抗药物就不是肿瘤用药，而是一款眼科药物RG7716。RG7716是首个被设计用于眼内治疗的双抗药物,通过玻璃体内注射。该分子针对VEGF-A Fab和Ang-2 Fab两个靶点,其中拮抗Ang-2的作用有助于提高视网膜血管稳定性。据Biomedtracker及clinicaltrials.gov显示，目前该药的两项针对新生血管湿性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的III期临床研究已经于2020年1月完成患者招募，预计于2022年8月左右完成实验。双特异性阻断可能造成多种不良反应，因此药物安全性问题有待通过更大样本实现进一步观察。

安进和罗氏在双抗上的布局和进展有诸多相似之处，当然两者也有各自的侧重点。未来，凭借在该领域的广泛布局及商业化经验，安进和罗氏均有望成为双抗领域的领军者。

02 国内双抗药物研究情况：康宁杰瑞、信达生物为主要玩家，研发进程滞后于国外

国内双抗市场玩家主要有康宁杰瑞、信达生物、康方生物、武汉友芝友、健能隆医药、百济神州等。尤其是康宁杰瑞，可以说是“All in 双特异性抗体”。从其官网曾公开的产品管线来看，8个在研项目中除了PD-L1和抗体融合蛋白外，剩下的6个项目全是双抗。不过，其只披露了2款处于临床II期的双抗信息。目前，国内双抗研发进度最快的药物也仅处于临床II期，多数药物处于临床I期甚至临床前，研发进度在一定程度上滞后于国外。

图表5：国内双抗市场主要玩家及研发管线情况（有多个适应症时，研发阶段为进度最快的试验）

来源：各公司官网，中康产业资本研究中心

从适应症看，国内双抗主要玩家的双抗管线基本都在肿瘤领域，双抗药物用于非肿瘤疾病治疗的探索几乎没有。从靶点看，这些企业双抗药物的靶点主要集中在PD-1/L1、CD3、HER2，尤其以靶向PD-1/L1的双抗药物居多。即现阶段国内药企仍较多选择已经经过临床验证的靶点，以此降低组合风险。

图表6：国内双抗市场主要玩家双抗药物靶点分布情况（不完全统计，主要统计了上表列出的康宁杰瑞、信达生物、康方生物、武汉友芝友等9家药企的双抗管线）

来源：中康产业资本研究中心

03 双特异性抗体商业化：挑战与机遇共存

截至目前，全球共上市过三款双特异性抗体药物，包括Trion Pharma的catumaxomab、安进的Blincyto以及罗氏的Hemlibra。其中，前两款双抗药物上市后的销售情况不太理想，而最后一款可以说是商业化较为成功的双抗药物。下面来看看具体情况。

图表7：全球已上市的三款双特异抗体药物

来源：公开资料，中康产业资本研究中心

catumaxomab是全球首款双特异性抗体药物，于2009年在欧盟获批上市用于恶性腹水的治疗。然而，与多数有突破性进展的新产品上市就备受瞩目不同，catumaxomab的面世在当时并未一石激起千层浪，反而遭受了冷遇，上市第五年（2013年）的销售额才270万美元，最终在2017年以停产、退市收场。

对于catumaxomab的退市，业界普遍的说法是产品商业化的原因。现在再重新审视回顾这段历史，推测当时影响产品商业化的主要原因可能有三个：首先，从时代背景看，当时免疫疗法概念尚未成熟，人们对药物机制等的理解存在局限性，因此对该药物的态度较为谨慎；其次，从药物适应症看，其选择的适应症是腹水消退而非腹腔转移癌，而恶性腹水基本都伴发于原发肿瘤腹腔转移，这很容易让医生以为其只是辅助用药，治标不治本，药物适用范围被缩窄；最后，产品上市后的销售推广基本没有。catumaxomab是由Trion Pharm与费森尤斯合作开发及销售推广的，其中费森尤斯负责提供资金支持和上市后的销售推广，但彼时由于费森尤斯的战略转型，其在catumaxomab上市后并未担负起该药销售推广的职责。在没有专业销售团队、合理的价格及营销方案等的情况下，catumaxomab销售额惨淡，两家也因此终止了合作。可见，该药商业化失败的最主要原因并不在药物本身，而是在药物适应症的选择及销售策略等方面。

同样也是鉴于上述原因，catumaxomab的发明人Horst Lindhofer博士曾表示现在该药有了新机会，其对catumaxomab仍然充满信心。2017年，沈潇博士团队与Horst Lindhofer博士联合创立了一个中外合资企业