临床试验招募：认知与错位之困

【编者按】对于肿瘤病人而言，参与临床试验最直接的好处就是“省钱”。大多数临床试验都是免费提供试验或治疗的，而如果没有被分到试验组，对照组的患者也可以免费接受现有的标准疗法。

本文来源于E药经理人，作者任晓桐；供行业人士参考。

“申请入组就像抽奖，抽到了更好，抽不到也不影响什么”。闫女士在某社交平台上写道。闫女士的父亲2016年进行了结肠癌手术，2017年11月初复发，2018年3月分别到复旦肿瘤医院和苏州第一人民医院申请PD-L1临床试验，但都没能成功入组。“只怪PD-1临床试验太火，而病情恶化又是短短几天之内，等不了”。

《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，2015年我国新发恶性肿瘤病例数约为392.9万例，结直肠癌在恶性肿瘤发病率中位居第三，而2015年我国肿瘤新药临床受试者仅为7.4万人，这意味着参与临床试验的患者几乎只有百分之一。

临床试验，一般是指在人体进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。

对于肿瘤病人而言，参与临床试验最直接的好处就是“省钱”。大多数临床试验都是免费提供试验或治疗的，而如果没有被分到试验组，对照组的患者也可以免费接受现有的标准疗法。2016年国内研究团队曾在《柳叶刀》杂志发表的研究成果显示，癌症患者的人均就诊支出共计9739美元（约为60673元人民币），而患者的家庭年均收入折合美元为8607美元（约为53621元人民币），2015年我国居民人均可支配收入21966元。对于大多数家庭或个人而言，“患癌”的支出将带来巨大经济压力。

当然，提前接受未上市的新疗法也是参与临床试验的好处。“一直关注的ONC201临床试验药物终于国内洽谈引进中，虽然仅仅只是临床试验的药物，却也瞬间像黑暗世界中照射进的一丝阳光。”一位6岁肿瘤患者的妈妈在某社交平台写道。公开资料显示，在2010~2014年上市的49种癌症新药中，只有6种在中国上市供患者使用，在中国进行的与癌症相关的临床试验研究项目数量甚至达不到美国的1/5。

在我国，代购内地未上市新药的渠道对于一般家庭而言也是个难题。在父亲接受“K药”第二针的第21天，闫女士在社交平台写道，“‘澳门药’的物流不接私人委托了，不能买了，现在只好选择‘香港药’。”

闫女士第一次听说PD-1是在2017年10月，此时她的父亲正在准备月底的手术。“我在搜粘液腺癌信息的时候看到一个节目，讲的是一个淋巴癌患者在很多治疗方案无效后，通过参加PD-1临床试验治愈的案例，（节目）评论里有留厂家工作人员的邮箱，于是我把爸爸的病历和检查报告发到这个邮箱，虽然一直没有回信，但因此知道了PD-1，也知道了可以通过参加临床试验来获取新的治疗方案”。

2018年5月，在申请临床试验入组等待时，闫女士父亲的病情也在慢慢恶化。此时，距离PD-1在我国内地上市还有5个月。

入组可以等，但病情恶化无法延迟。闫女士在社交平台咨询了使用PD-1的网友，最终在一个微信群中找到了可以代购PD-1的人。2018年5月份，PD-1的价格在我国香港地区和土耳其最低，100mgK药26000元人民币，冷链运输费1000元人民币，“付款后两天冷链运输直接到家门口，当时运送小哥发现送货地址是居民楼一脸懵，因为他们都是送货到医院和药店的。”

而当闫女士第三次购买PD-1时情况变了，不能再转账给私人账户，而是给香港的一个公司账户，用港币结算，物流也不再接受个人委托，从医药冷链换成了普通冷链，需要到机场自提。

01入组困难

患者申请临床试验基本分两个阶段，准备和检查。在准备阶段，也就是入组筛选病例的阶段，为了保证患者的获益和安全性，患者一般被要求按照“入排标准”提供入组材料。在准备阶段，患者也要进行“身体准备”，为了通过在签署《知情同意书》之后的基线评估和相关检查。

在材料准备阶段，通常是患者的诊断书、基因检测证明、既往治疗病案、CT等医学材料，但也有一些证明需要“几经周折”。

2013年，韩晓的母亲49岁，参与了IMPRESS国际多中心临床试验。这个实验由中国、日本、韩国、西班牙、法国、英国6个亚太和欧洲国家的71个临床中心参与研究。主要针对EGFR突变阳性、一线易瑞沙治疗后出现疾病进展的成年患者。实验中的被试患者将被双盲随机地分为两组：易瑞沙（吉非替尼）治疗组和安慰剂对照组。

当然，IMPRESS试验的入组材料更严谨的是，要求提供术中的病理白片并在试验医院再次进行检测。根据国家卫健委《病理科建设与管理指南（试行）》第十八条，“病理科应当加强对病理档案的保存和管理，其中病理切片、蜡块和阳性涂片保存期限为15年，阴性涂片保存期限为1年”。出于保存和管理的要求，医院病理科的蜡块2015年我国新发恶性肿瘤病例数约为392.9万例，结直肠癌在恶性肿瘤发病率中位居第三，而2015年我国肿瘤新药临床受试者仅为7.4万人，这意味着参与临床试验的患者几乎只有百分之一。百分之一Special Coverage特别报道78和白片原则上不外借，除非其他医院提供借片申请。韩晨多次去医院借取白片，最终在临床试验的医生出具协助调取说明后成功才拿到白片。2017年，韩晓的母亲进展出组，在长达7年的抗癌路上画下了重要的标点。

虽然韩晓在准备材料上“几经周折”，但最终也成功入组。而对于申请临床试验的患者而言，“年龄”却是不可忽视的限制。

“现在想起来，希望还真是不大”闫女士猜想，父亲未能成功入组一是由于年龄大，二是由于症状并不轻。“在成百上千的候选者里，肯定要挑那些病情轻的，年纪轻已恢复的吧。我父亲当时69岁了，做了两次肠癌手术，二线方案化疗用过不见效，三线靶向药正在吃，入组还要个洗脱期。”

肿瘤临床试验对患者年龄的入组标准虽然都是基于试验需求设定的，但在实际操作中，面临庞大的申请数量，固然会存在年龄不平衡的现象。

美国MD安德森癌症中心曾发布报告，临床肿瘤试验参与者和实际疾病人群之间的年龄差异普遍存在，并且似乎随着时间的推移而增加行业资助，试验中试验参与者年龄不平衡现象更常见。其评估的320项试验中，试验参与者的中位年龄对比人群发病中位年龄平均年轻6.49岁。在评估全身靶向治疗和肺癌的试验中，年龄差异也较大，线性回归模型显示，试验参与者的中位年龄与人群的中位年龄间差异越来越大，平均年轻0.19岁。

“肿瘤患者对于研究者来说责任更大，大多数项目会对剩余寿命有要求，很多患者来参加是抓住最后一根救命稻草，但如果生命进入倒计时，医院研究也要承担很大的风险。”某招募公司招募员告诉本刊记者。

02副作用风险

临床试验是一根稻草，能救命，也能成为压死骆驼的最后一根稻草。

2013年，赵福已患癌三年，放疗、化疗都已失去效果。在医生的建议下赵福加入了某药企在广州一家医院的临床试验，每天抽4次血，吃两次药。试药两个月，赵福获得了8000元的“补偿金”，但病情并未好转，甚至出现严重的恶心、呕吐，只能吃流食的副作用。

在这次试验两个月后，医生又为赵福推荐了另一款抗肿瘤药物的临床试验，是和50多位患癌老人一起参加。抗癌的第三个年头，赵福在“试药”的第二个疗程中心肾衰竭抢救无效死亡，他的家人得到了药厂的“补助”3万元。

在面临巨大死亡威胁时，“无药可用”几乎等于宣告死亡，而“试药”就像是患者生命路程的分叉口，最终甚至无法分清“凶手”是癌症，还是药物。

27岁的晓荣是一名滑膜肉瘤患者，2017年他被查出了肿瘤，通过网上搜索，他知道自己得了和“魏则西”一样的病。滑膜肉瘤患者发病率平均每十万人中有两三个人，且男性多于女性。早期可通过手术切除，加上化疗和放疗，5年生存率最高可以达到70%，而中晚期出现转移，化疗、放疗等常规方法有效率低，其5年生存率仅为20%左右。

晓荣所面临的的状况就是“无药可用”，他先后在济南、北京多家医院治疗，做过两次手术和多次化疗，再加上抗癌的支出为他的家庭带来极大负担，全家都依靠他的父亲在外打工，所以他参加了临床试验。2018年7月份入组后，他每天吃试药组发的靶向药，每半个月到北京来拿一次药，此时的晓荣并未被发现明显的副作用。8月，晓荣回到山东老家当晚，躺在床上准备入睡时突然开始大口咳血，整整咳出了一小盆。几个小时后晓荣被送到了当地人民医院急诊室抢救，第二天医院下达了病危通知书。受访者提供参加某药物临床试验后志愿者纪念证书79药物带来的副作用还有高血压、尿蛋白、手足综合征……但他觉得还是可以接受，“副作用和命比肯定选命嘛”。

新药能救命，因此除了副作用，许多想要参与临床试验的患者最大的担忧还有被分到安慰组或者是对照组。“3期临床有一点不好，大多都是双盲实验，被分到对照组对我爸来说就适得其反了”，闫女士在社交平台写道。

当然被分到对照组也并非坏事。2018年3月，张宇在北京某医院被确诊肺癌，医生建议他用最新获批的靶向药克唑替尼，此时离克唑替尼进医保还有将近一年，如果张宇使用克唑替尼，一个月药费5万元，一年60万元。张宇还有另外一个选择就是加入一个新药的临床试验，这个试验的对照组就是吃克唑替尼。幸运的是，张宇成功入组，并被分到试验组。

03野泳者

《赫尔辛基宣言》中提到，“医学的进步是以研究为基础的，这些研究最终一定会包括涉及人类受试者的研究。”诚然，任何一项临床试验的进行都是人类向真理迈进的一次尝试，临床试验受试者的角色是不可或缺的。然而，在肿瘤患者面临“试药”难题的同时，一个名为“试药人”的群体也在悄然“壮大”，他们往往是参加早期试验的健康人。

“钱数=天数*药物危险性”是“试药人”群体内部流行的公式，字面意思