两家肿瘤新贵加速RET抑制剂开发，2020年下半年将迎首批！

【编者按】格列卫（伊马替尼）在2001年上市后，更多的制药公司受到鼓舞，投入更多小分子肿瘤靶向药物的研究，也逐渐成为携带特殊基因突变肿瘤治疗的主流，首个高选择性RET抑制剂将在2020年上市。

本文发自新浪医药，作者为April Chen；供行业人士参考。

格列卫（伊马替尼）在2001年上市后，更多的制药公司受到鼓舞，投入更多小分子肿瘤靶向药物的研究，也逐渐成为携带特殊基因突变肿瘤治疗的主流，首个高选择性RET抑制剂将在2020年上市。

RET原癌基因的发现和多靶点抑制剂的运用

RET（Rearranged during transfection）基因首次于1985年在重组人淋巴瘤DNA中发现，RET位于10号常染色体长臂，染色体的重组常会导致RET基因中间断裂后与不同的上游基因发生融合，进而形成驱动肿瘤细胞增殖的融合基因。在1990年和2012年先后在甲状腺乳头状癌、肺腺癌和慢性髓系白血病中发现这一变异。RET的异常激活主要有三种机制包括框内RET基因融合，RET基因定向突变和RET基因过表达。

目前发现，RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1-2％，在甲状腺乳头状癌（约占所有甲状腺癌的85％）中，其发生率为10％-20％。甲状腺髓样癌（MTC）中RET基因体突变的发生率约为60%。最常见的突变位点是M918T。其他仅有<1%的RET变异出现的瘤种，包括食管癌、乳腺癌、胰腺癌等。

携带RET融合的癌症和RET突变的MTC主要依靠这一激活的蛋白激酶维持它们的增殖和生存。这种依赖性称为“癌基因成瘾”，让这些肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂非常敏感。

早在2010年Vandetanib被FDA批准用于甲状腺髓样癌，也是首个有抑制RET融合和M918T点突变活性的药物，但这个多靶点的靶向药其实原本的定位是VEGFR抑制剂，类似的还有Cabozantinib, Sorafenib, Lenvatinib等，都被FDA批准用于甲状腺癌。但由于对RET的选择性不高，常出现脱靶效应，包括恶心呕吐、腹泻、皮疹、高血压等，限制了患者的使用，克服这些的方法就是找到高选择性RET抑制剂。

2家肿瘤新秀同场角逐高选择性RET抑制剂

Blueprint Medecines和Loxo Oncology，两家公司的高选择性RET抑制剂