“华海事件”扩大化！CDE重磅发文：监控非沙坦类原料药、制剂

酝酿3个月之久，2020年5月8日，CDE终于在其官网上公布了化学药物中亚硝胺类杂质研究指导原则的试行版文件。

该试行指导原则于今年1月6日首次发出，并在2月9日前向社会公开征求意见，起草原因正是以华海缬沙坦事件为代表、自2018年7月起缬沙坦原料药及其他沙坦类原料药陆续检出杂质的风波事件。

该文件的最终发布，坐实了此前业界对此风波后续影响的猜测：2018年开始的原料药杂质风波将不仅影响到沙坦类原料药，还将影响非沙坦类原料药，不仅原料药生产商会受到影响，制剂生产商也会受此波及，“华海事件“的影响正在全面扩大化。

值得注意的是，亚硝胺类杂质研究指导原则早在起草阶段，就已经对“非沙坦类”药品产生了冲击。去年年底，二轮国家带量采购品种正式名单公布，由报量阶段的35种缩减至33种，糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型从正式名单中“神秘消失”，便被认为与此有关。

而经过后3个多月的调整，试行指导原则更将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指导的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，这意味着产业链上下游的原料药生产商、制剂商都需要关注此杂质风险。

同在5月8日，华海药业发布公告，披露美国缬沙坦案件进展，华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司。

亚硝胺类杂质风波不断发酵，正在海内外市场对中国的原料药、制剂产生不利影响，叠加疫情带来的贸易冲突加剧，中国的原料药、制剂生产商正处于多重挑战中。风波影响的外延究竟有多大？哪些企业可能受到波及？亚硝胺类杂质风波的影响值得复盘。

01 二甲双胍、雷尼替丁提前预警

尽管今年1月6日才发布征求意见稿，但早在去年末，还处在征求意见稿阶段的亚硝胺类杂质研究指导原则就已经发挥威力，并直接影响到了国内市场规模超过50亿元的二甲双胍在集采中的“生死存亡”。

2019年12月29日，赶在岁末关头，第二轮国家带量采购品种名单正式出炉。相较于此前网上流传的医院报量35品种，正式名单中仅有33个品种，其中“消失”的是糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型。

二甲双胍为非沙坦类制剂药品，但其在二轮集采中的“神秘消失”，被认为是同样受到了由沙坦类药物开始的亚硝胺类杂质风波影响。

在去年底，曾有行业人士向E药经理人表示，自己所在的企业有二甲双胍相关产品的生产，就已经收到了来自地方药监部门的口头停产指示。按照监管部门的要求，企业应当暂停对于当前二甲双胍原料药的使用，待相应批次原料药经过药监部门的检测之后再进行生产。

而E药经理人在去年底获得的另一份文件图片则显示，河南省药品监督管理局也于12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组将在12月25日至27日之间对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。 

在二甲双胍原料药企聚集的山东省，则有行业人士向E药经理人透露称监管部门亦下发了口头通知。山东寿光富康制药、山东科源制药等均为主要的二甲双胍原料药生产企业。

此前有行业分析认为，此次之所以将二甲双胍调出集采目录，或许一定程度上也与此事件有关系，这也是出于对产品安全性以及广大患者用药安全性负责的考虑。

而此次亚硝胺类杂质研究试行指导原则的发布，无疑坐实了这些判断和分析。试行指导原则在一开始阐释文件起草背景时特别提到，“进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。”

并且在指导原则文件中，也多次以雷尼替丁进行举例说明。在去年12月9日，中国官方便公布对雷尼替丁相关的药品标准进行的修订，拟增加了NDMA杂质控制。

指导原则文件将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。

这意味着，产业链上下游的化学原料药生产商、化学药制剂商都需要自查亚硝胺类杂质的引入风险，而涉及的企业将不会只有华海一家企业，缬沙坦、雷尼替丁、二甲双胍已经显见可能存在亚硝胺类杂质问题，更多的品种也可以涉及其中，这些品种背后的企业无疑需要关注此影响，而药监局官方也已经有所行动。

02 海外诉讼诉超1.3亿美元

如亚硝胺类杂质研究指导原则所讲，目前各国药品监管机构正在对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究。亚硝胺类杂质问题对于FDA、EMA都是全新的问题，但此问题引起的监管及司法发酵，无疑会对中国本土原料药出口乃至于制剂出口，产生不利的影响。

5月8日，华海药业发布公告披露美国缬沙坦案件最新进展。公告显示，华海药业子公司及其他59家被告公司，因缬沙坦原料药中含有NDMA而遭到美国消费者集体诉讼已经合并为3个案件。

其中案件1，涉及24起缬沙坦集体诉讼案件，共涉及约 60 名被告，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，但每起案件的诉请金额均不低于 500 万美元，合并的诉请金额至少达到1.2亿美元。

案件2，涉及 190 起人身伤害案件，被告与案件1相同，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，每起案件的诉请金额均不低于 7.5 万美元，合并的诉请金额至少达到1425万美元。

案件3，涉及4起人身伤害案件，被告仅为华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，而诉请金额尚不明确。

值得注意的是，华海及其子公司只是60 名被告中的一部分，其他被告还包括Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber 等全球主要的仿制药生产商，McKesson 和 AmerisourceBergen两家美国著名的仿制药分销商，Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana等零售商，以及批发商、包装商、标签商，但三项案件合并的诉请金额已经超过1.3亿美元，后续的判决结果无疑也会对华海药业产生冲击。

更重要的是，该判例对于后续中国原料药生产商产生的不利示范效应。中国和印度是全球原料药的核心出口国，2019年共同供应了全球所需原料药总量的60%。而中国尤其是美国主要的原料药进口国，目前美国90%的抗生素、布洛芬、氢化可的松和维生素都来自于中国。

此前，中国的原料药出口企业并未涉入金额过亿美元的巨额诉讼中，此次华海的判例无疑会给中国原料药出口带来警示。与此同时，亚硝胺类杂质的问题不仅涉及化学原料药也涉及制剂，此问题未来也会成为中国化学药制剂出海需要注意的一个风险点。

尤其值得注意的是，“新冠”疫情加剧了贸易保护主义抬头。作为中国原料药主要出口国的美国，自2月起受新冠疫情影响，已经有制剂企业表示由于原料药存在成品制剂供应短缺问题，有20种药物供应链与中国密切相关。

在此背景下，3月15日，美国国会议员Earl L.Buddy Carter在接受福克斯新闻采访时就表示，为了达到激励企业返回美国本土的目的，国会议员办公室正在制定相关法律，鼓励企业将工厂迁回美国。

杂质诉讼叠加贸易保护主义抬头，中国的化学原料药及制剂面临双重压力。而在亚硝胺类杂质研究指导原则设定的监管框架下，即使无原料药或制剂出口，药企也需要自查清理亚硝胺类杂质风险。

海内外市场双重夹击，无论化学原料药还是制剂企业都急需转型升级，这一次的亚硝胺类杂质可能幸免，但还有其他的风险“暴雷”存在，着眼高附加值，向高端、高质量方向发展才是可持续发展的路径。