芯片“进化论”：细数不为人知的最新芯片科技

编辑丨唐钰婷

和生命体一样，芯片也处在不断的进化之中。

随着技术的不断进步与发展，芯片这一庞大家族正在朝着不同的方向“进化”。

以纸为基的芯片

自1947年，世界上第一个点接触型的锗晶体管面世，此后的芯片几乎都采用以硅材料为基础发展起来的新型材料，包括 绝缘层上的硅材料、锗硅材料、多孔硅、微晶硅以及以硅为基底异质外延其他化合物半导体材料等。

因此，芯片也被统称为“硅基半导体器件”。

随着芯片的应用场景变得更加广阔，传统硅基模式已无法满足所有需求。各类新型芯片横空出世，“纸基芯片”就是其中之一。

纸质微流控芯片（paper-based microfludics），简称纸基芯片，是采用纸张作为基底（如滤纸、层析纸及硝酸纤维素膜等），代替硅、玻璃、高聚物等材料，通过各种技术在纸上加工出具有一定结构的亲/疏水微细通道网络的微流控芯片。

纸基芯片和传统硅基芯片一样，可集成样品制备、生物和化学反应、分离、检测等基本操作单元，由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，来实现各种功能。

其制作材料，分为疏水性和亲水性两种。疏水性材料如光刻胶、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、蜡、聚苯乙烯、烷基烯酮二聚体等；亲水性材料则是纸基芯片的基质材料，如：滤纸、硝酸纤维素膜、棉布等。

相比于难以提纯以及成本高昂的单晶硅，纸张具有容易获取和成本低等优势，并且通过毛细作用，液体可以流入纸张，使人们能在极小地空间内简便的操控液体。

纸基芯片因其检测速度快、操作简便、可便携和成本低廉等优势，正在受到基础科学研究、临床疾病诊断等多领域的重视，极大促进了低成本分析技术的发展。

作为一个多元化应用平台，纸基芯片技术具有广阔前景。尤其在一些资源受限的地方，如第三世界国家，缺乏昂贵的检测仪器和训练有素的医疗保健专员，纸基芯片具有重大应用价值。

“虽然价值巨大，但纸基芯片现在面临着难以量产的难题。”东南大学电子科学与工程学院教授赵宁告诉亿欧科创。

目前纸基芯片上微反应通道的加工仍依赖于光刻、喷蜡打印、喷墨打印、丝网印刷和等离子刻蚀等技术，以上技术不仅需要精密的设备，并且加工效率低，难以实现纸基芯片的大规模制造。

此外，检测结果读出和数据储存大多依赖于人工操作，不仅低效还存在一定的失误率。纸基芯片大规模放量还需时日。

培养细胞的芯片

除了在材料上的探索，科学家及研究人员对芯片新应用场景的探索也从未停止。

将芯片与有机“生命”的结合，一直是人类的梦想。以前这样的场景只是出现在科幻电影中，而如今细胞共培养芯片让这一场景的实现有了新的突破。

细胞共培养芯片一般用于研究细胞与细胞间的通讯机制，对揭示多细胞生物生理和病理过程具有重要意义。

细胞共培养芯片能够模拟原生微环境以进行复杂的代谢和调控，为研究细胞与细胞间通讯提供了新的共培养技术平台，已经广泛应用于肿瘤转移及分析、抗癌药物筛选、药物吸收和药物代谢等领域。

目前，细胞共培养芯片主要分为接触共培养芯片和非接触共培养芯片两大类。

接触共培养芯片以共腔室设计为主，非接触共培养芯片既有共腔室也有独立腔室，涉及微阀隔离、通道隔离、膜隔离的方式。

构建芯片上的细胞共培养系统后，可通过渗透性分子的渗透率检测、细胞活力检测、电生理活性检测、细胞标记物检测及电镜观察细胞形态生成等对该共培养系统或屏障进行评估以检测该系统是否可用于研究细胞间通讯机制。

共培养系统的功能验证可行，即可模拟原生微环境进行后续细胞通讯机制的研究，如细胞迁移、细胞分化、纤维化、毒性检测等。

随着细胞共培养技术的发展，目前研究人员已构建了多种细胞共培养芯片模型。其中，血管系统是建模最多的组织，其次是血脑屏障、气血屏障及肝模型。

微流控芯片上细胞共培养模型的建立提供了类体内组织或器官的结构，克服了传统二维细胞培养的诸多不足，可用于体外基础研究，并应用于靶向药物筛选和毒性检测等多个领域研究等。

但是，由于细胞种类少、体外生理代谢系统不完整，简单的多种细胞共培养芯片模型对体内复杂的生理尺寸、微环境等难以实现更真实化的模拟，未达到真正的人体器官的功能。此外，芯片上仍需对细胞外基质的选择、剪切应力水平的调控、共培养的相互作用进行优化。

随着技术的发展，芯片上细胞共培养技术正从简单的多细胞模型逐步向类器官的方向发展，以模拟生理稳态以及复杂疾病过程所需的完整的器官级功能。

未来，还可以基于类器官芯片模型，通过流体连接来构建芯片上的人体系统，从而能够在系统级别上模拟多器官的相互作用和生理反应，有效应用于医学、生命科学、环境科学等领域。

实现功能辅助的器官芯片

除了实现对细胞的培养，将芯片用于人体器官，可能是芯片与有机“生命”更近一步的结合。

器官芯片是一种新兴的体外生物模型芯片，在生物医学领域有重要的应用前景。未来这些芯片最终将取代动物用于安全有效的药物筛选。

用动物模型来预测人类对新药的反应，失败率很高，主要原因是物种间的根本生理差异。如人类和其它动物心脏细胞导电的离子通道，在数量和类型上都有很大不同。

以这些通道为标靶的心血管药物，往往由于这些差异而无效。开发一种药物平均要花费50亿美元，而其中60%用于前期的研发成本，器官芯片可大大节省新药推进市场的成本和时间。

器官芯片的制造步骤通常是先制备微流控芯片，随后在成形的微流控芯片本体内引入细胞、细胞外基质等元素来构建仿生系统。目前，微流控芯片常用的制造方法有软光刻法、激光切割法、热压法等。

据悉，科研人员已经可以制备肝、肾、血管、心脏等人体主要器官的器官芯片并开始应用。

随着人体器官芯片技术的发展，在芯片上同时构建多个器官的“多器官芯片”成为当前研究的热点。

有科学家推测，人体器官芯片的最终形式将拥有10种以上的器官类型，包括肝、肠、心、肾、脑、肺，以及生殖系统、免疫系统、血管系统和皮肤等，从而得到一个完整的“芯片人体”。

这样一来，就能够监控药物对芯片上“人体”的反应，并最终勘察出药物对不同器官或整个系统的药理和毒性作用，以便更加精细地研究各类疾病以及研发药物。

尽管人体器官芯片研究已取得显著进展，但其未来发展仍面临着诸多挑战，比如：如何建立更符合人体生理特征的器官芯片体系，如何实现多种器官的功能关联性和兼容性，以及如何实现芯片标准化和集成传感检测等。

除此之外，器官芯片相关研究的开展通常还受限于繁琐和昂贵的制备过程。好在，近年来，3D打印技术飞速发展。或许在未来，3D打印技术能实现器官芯片制备的简易化、低成本化，以及芯片结构复杂化和成型一体化。

众多技术的突破，也有力推动器官芯片相关研究的发展，为其在生物医学领域的广泛应用提供有力支持。

在芯片“进化”的道路上，人类还有很长的路要走。

参考资料：

1、《基于微流控芯片的细胞共培养技术研究进展》，段肖肖

2、《共培养体系》，严广斌，中华关节外科杂志（电子版），2018，12（6）：899.

3、《细胞共培养技术的研究进展》，张茜，金若敏。中国药理学与毒理学杂志，2011，25（3）：330-332.