一劳永逸？无需直面各类突变，通用/广泛疫苗开发策略与前景

作者：BiG生物创新社

前言

通用冠状病毒疫苗的研发自2003年非典病毒出现就已开始，但随着非典病毒的快速消失，人们的兴趣以及投入的资金也迅速退场。然而随着COVID-19的长时间肆虐，以及新变种的不断出现，人们研究通用冠状病毒疫苗的激情又再一次迸发，全球范围内都在不断找寻对多种冠状病毒具有保护效力的疫苗，以抵御未来可能出现的冠病大流行。

疫苗作为预防疫情发生的重要武器，可以预先在人体内构建起体液、细胞免疫等多重免疫屏障，防止病毒感染或重症的发生。新冠病毒的疫苗靶点主要包括全病毒或其结构蛋白(S, M, E 和N蛋白)，目前已批准的疫苗包括灭活疫苗、DNA疫苗、重组蛋白疫苗、mRNA疫苗等，除灭活疫苗外均以病毒的S蛋白作为抗原，以刺激人体的免疫反应。由于S蛋白极易变异，现有疫苗对变异毒株如Omicron的保护效力大大降低，恢复期的新冠患者血浆也几乎无法识别除SARS-CoV-2以外的冠状病毒RBD，因此各疫苗公司和研究机构也在不断针对新的冠状病毒变异株更新迭代自家疫苗。 然而等病毒出现再研发针对性疫苗的策略在显得被动和滞后，研发最快的mRNA疫苗从研发到临床使用也耗时近8个月，在这段时间内，新变种很可能已经出现，旧变种也可能演变成了弱势株。因此，正如美国总统医学顾问Anthony S. Fauci博士说的那样，“我们迫切需要一种具有广泛保护性的通用疫苗，能够预防所有β冠状病毒”，如此才能真正在疫情发生之前将其扼杀。

疫苗对新冠突变株的保护力不断下降 关于通用疫苗(Universal Coronavirus)，学界产业界有多种定义方式，在厘清其概念之前，我们需要先了解冠状病毒家族的种属分支。根据国际病毒分类委员会2018版的分类方法，冠状病毒科(Coronaviruses)可分为 Letovirinae和正冠状病毒两个亚科，而正冠状病毒亚科又下分为α、β、γ和δ四个属。 其中，α和β属涉及人类、家畜和宠物等，病毒种类较多，γ和δ属多是禽类冠状病毒，种类较少。我们熟知的非典病毒(SARS-CoV)和新冠病毒(SARS-CoV-2)就属于正冠状病毒亚科β属sarbecovirus亚属，而中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)则属于正冠状病毒亚科β属merbecovirus亚属。目前关于通用疫苗的定义主要有以下几种：

冠状病毒的分类 Variant-proof COVID-19 vaccines:变异靶向的下代疫苗，对已出现的多种新冠病毒变异株有保护力(减少感染和重症)。 Pan-sarbecovirusvaccines:泛SARS冠状病毒疫苗，对非典冠状病毒、新冠病毒以及未来可能出现的sarbecovirus亚属的病毒具有保护力。 Pan-betacoronavirusvaccines:泛β属冠状病毒疫苗，对多种现存的和将来可能出现的β属冠状病毒具有保护力，包括SARS、MERS等。 Pan-CoV vaccines:泛冠状病毒疫苗，对多种现存的和将来可能出现的冠状病毒具有保护力。 显然，Pan-CoV vaccines是最理想也是最令人期待的疫苗，但目前来说实现这一目标存在着较大的挑战，还需要付出巨大的努力，而Variant-proof和Pan-sarbecovirus疫苗目前处于早期临床或接近早期临床阶段，有较大可能在未来2-3年内面世。 通用冠状病毒疫苗 可能采用重组蛋白、DNA、mRNA等不同的技术路径，但其研发策略目前主要有两种。一种是将来自多种冠状病毒亚组的不同抗原组合在一起，以蛋白或核酸的形式同时递送到人体内以激发针对多种冠状病毒的免疫保护，这也是目前使用最多的策略；另一种则是找寻在多种冠状病毒中共有的、保守的蛋白结构，以它们作为抗原来研发相应的疫苗。下表是部分通用冠状病毒疫苗的研究进展，最高阶段仍处于早期临床。

VBI-2901，由纳斯达克上市公司 VBI Vaccines 开发，采用包膜类病毒颗粒技术(Enveloped Virus Like Particle, eVLP )将SARS-COV-1(2003年非典病毒)、SARS-COV-2(2019年新冠病毒)及MERS(中东呼吸综合征冠状病毒)三种病毒的刺突蛋白结合在一个自我组装的群体特异性抗原核心上，从而激发广泛的免疫反应(pan-sarbecovirus)。该候选疫苗目前处于临床前阶段。 临床前数据显示，相比该公司研发的单价疫苗VBI-2902和VBI-2905，三价疫苗VBI-2901在小鼠体内诱导的针对原始毒株、Beta分支、Delta分支等诸多病毒的中和抗体滴度均提高了2-5倍，显示出更强、更广泛的冠状病毒中和能力，因此VBI Vaccines也计划在2022年夏将其推进到人体试验阶段。

VBI-2901技术原理及中和抗体滴度数据 GBP511，是由韩国上市公司SK Bioscience开发，采用自组装蛋白纳米粒技术，将SARS-COV(2003年非典病毒)、SARS-COV-2(2019年新冠病毒)及来自蝙蝠的WIV1和RaTG13冠状病毒的RBD结构域结合到自组装蛋白纳米粒的表面的四价重组蛋白疫苗。此外，他们还设计了其他单价、二价、三价、四价重组蛋白疫苗共十余种，来检测他们是否能够刺激更广泛的免疫应答。

临床前数据显示，所有疫苗均能在BALB/c小鼠体内诱发对应抗原的中和抗体，并能强力结合对应抗原。与单价疫苗相比，四价疫苗GBP511即使剂量降低5倍，对负载抗原的中和抗体滴度仍提高了10倍，显示出GBP511的强效性、通用性。此外，在小鼠和猴子的病毒挑战实验中，GBP511也展示出了广泛保护效力(pan-sarbecovirus)。基于其优异的临床前数据，SK Bioscience计划在2023年前开启GBP511的I/II期临床试验。

GBP511技术原理及中和抗体滴度数据

Mosaic-8b，是由加州理工大学开发的纳米颗粒重组蛋白疫苗。以SpyCatcher工程蛋白为核心，在其表面修饰了8种共计60份sarbecoviruses亚属病毒的RBD，这8种冠状病毒6种来自蝙蝠，一种来自穿山甲，一种来自SARS-CoV-2的β变种，旨在对现存的COVID-19病毒和将来可能出现的人畜共患病冠状病毒提供保护力(pan-sarbecovirus)。 临床前数据显示，接种Mosaic-8b可在小鼠体内引起最广泛、最强效的免疫反应，针对负载的各种不同抗原的中和抗体滴度(紫色条柱)均比四价疫苗Mosaic-4a、Mosaic-4b以及单价SARS-2疫苗都要高或者相当，并且小鼠血清对8种RBD均有中等至强效的中和能力。此外，与GBP511、VBI-2901等疫苗技术类似，它们负载的抗原种类可以很方便的调整，以满足不同疫苗的要求。

Mosaic-8b技术原理及中和抗体滴度数据

除了蛋白通用冠状病毒疫苗外，核酸通用冠状病毒疫苗也出现在了许多疫苗公司的研发管线中。mRNA-1287是Moderna公司的一款泛冠状病毒mRNA疫苗(Pan-Cov)，携带了HCoV 229E, NL63, OC43和HKU1四种人类冠状病毒抗原的mRNA序列，目前处于临床前阶段。DIOS-CoVax则是DIOSynVax研发的一款泛β属冠状病毒DNA无痛注射疫苗(Pan-betacoronavirus)，递送的是所有β属冠状病毒共有的抗原(具体蛋白尚未披露)，有可能对现存及将来可能出现的β属冠状病毒提供免疫力。该DNA疫苗目前处于I期临床试验中，预计今年发布I期数据。 此外，Gritstonebio公司开发的mRNA疫苗GRT-R910(Variant-proof)及ImmunityBio公司开发的腺病毒DNA疫苗hAd5-S+N(Variant-proof)也都已进入临床试验，都具有靶向多种SARS-2病毒的潜力。

核酸通用疫苗的作用机制

在通用冠病疫苗之前，人们已在通用流感疫苗和通用HIV疫苗上付出了长时间的努力，流感病毒RNA分为数个片段，具有较高突变、重组概率，HIV突变、重组概率也很高，同时还能在宿主细胞内休眠，为通用疫苗的研发带来了较大的困难，截至目前仍未有通用流感疫苗或HIV疫苗上市。虽然都是RNA病毒，但冠状病毒通用疫苗研发的挑战会小得多，冠状病毒既没有流感病毒那么容易变异，也远远不如HIV那么复杂，因此我们有理由相信，开发通用冠病疫苗是可以实现的，即使不能让我们永远免受所有现存的或将要出现的冠状病毒感染，只要能降低群体的感染速度、防止感染者的死亡，对阻止疫情大流行也是大有裨益的。

主要参考文献

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